Le ricerche di Mendel, riscoperte all'inizio del Novecento, dimostrarono che l'ereditarietà è dovuta alla trasmissione di generazione in generazione di particelle discrete, oggi dette geni, e non dalla miscela di molte sostanze presenti nell'organismo (come proponeva Darwin con la sua "teoria della pangenesi"). La selezione naturale agisce, pertanto, sull'effetto provocato dalla presenza, assenza o variazione di un gene in un nuovo individuo. Come fu intuito inizialmente dal matematico britannico G. H. Hardy e dal ricercatore tedesco W. Weinberg, non vi è, infatti, una tendenza innata dei geni a scomparire; se ciò si verifica, è a causa di un insieme di forze selettive naturali che agisce sugli effetti prodotti da questi geni sull'individuo che li possiede, influenzandone la probabilità di sopravvivenza e di riproduzione. La versione moderna del darwinismo, chiamata neodarwinismo, è, cioè, basata su un'interpretazione probabilistica dei fenomeni evolutivi e di selezione naturale. Essa fu elaborata negli anni Venti e Trenta dai genetisti di popolazione R.A. Fisher, John B.S. Haldane e Sewall Wright e consolidata più tardi, negli anni Quaranta, in ciò che viene oggi chiamato neodarwinismo. La rivoluzione della biologia molecolare, che ha avuto inizio negli anni Cinquanta, non ha fatto che rafforzare e confermare con dati sperimentali gli assunti teorici di questi studiosi.
La moderna teoria genetica della selezione naturale può essere riassunta come segue. I geni di una popolazione di animali o di piante che si riproducono per via sessuale costituiscono un pool genico. I geni in un certo senso competono tra loro nel pool genico, come le prime molecole autoreplicanti competevano nel brodo primordiale.
Nel pool genico, ogni nuovo gene si origina a causa di una mutazione, un errore casuale che può verificarsi a livello dei geni. Una volta che, mediante mutazione, si è formata una nuova variante di un gene, questa entra a far parte del pool genico di una popolazione perché, mediante la riproduzione sessuale, essa può venire trasmessa ad altri individui.
Qualunque gene di un pool genico esiste in numerose varianti, tutte dovute a mutazioni avvenute a un certo punto della storia evolutiva di quel gene. Tutte le varianti di uno stesso gene sono dette alleli e, a seconda della frequenza o rarità di ciascun allele all'interno del pool genico, si parla di alta o bassa frequenza allelica (si può, ad esempio, parlare di una determinata frequenza che in una popolazione hanno gli alleli che codificano per il colore azzurro o marrone degli occhi). A livello genetico, l'evoluzione può essere definita come il processo con cui la frequenza allelica varia in un pool genico.
La frequenza allelica può essere modificata a causa di fattori quali: la mortalità e l'emigrazione; la riproduzione e l'immigrazione; il caso o deriva genetica; la mutazione.
Consideriamo, ad esempio, gli alleli responsabili della lunghezza delle ali in una popolazione di moscerini della frutta: se una popolazione possiede alleli che producono ali più lunghe e un'altra ali più corte, questa differenza di caratteri può riflettersi in tassi di mortalità diversi, oppure nella differente capacità di volare che permette all'una, ma non all'altra, di emigrare in un altro areale. Tutti questi fenomeni, guidati da forze selettive, alla fine producono una variazione delle frequenze alleliche nel pool genico. Gli altri due fattori fanno, invece, variare le frequenze in modo più diretto: la deriva genetica è quella parte di variazione delle frequenze alleliche dovuta al caso, mentre le mutazioni di un allele in un altro sono un evento raro e, quindi, non influiscono molto sulle variazioni di frequenza allelica.